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Dapoxetine est utilisée pour le traitement de l'éjaculation précoce.
Dapoxétine
Groupe pharmacologique: médicaments prolongeant les rapports sexuels; les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). Action pharmacologique: Blocage de la recapture de la sérotonine Effets sur les récepteurs: inhibe le transporteur de la sérotonine Dapoxetine, connu sous les noms commerciaux Priligy, Kutub ou Duratia, est le premier composé spécifiquement développé pour le traitement de l'éjaculation précoce (PE) chez les hommes âgés de 18 à 64 ans. La dapoxétine inhibe le transporteur de la sérotonine, augmente l'activité de la sérotonine dans la fente synaptique centrale et, par conséquent, favorise le retard de l'éjaculation. En tant que membre de la famille des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), la Dapoxetine a été initialement développée comme antidépresseur. Cependant, contrairement aux autres ISRS, la Dapoxetine est rapidement absorbée et éliminée du corps. Sa vitesse le rend approprié pour le traitement de la PE, mais pas pour le traitement de la dépression.
Initialement créé par l'entreprise pharmaceutique Eli Lilly, en 2003 les droits de Dapoxetine ont été vendus à Johnson & Johnson, et en 2004 le médicament a été présenté à la Food and Drug Administration (FDA) comme un nouveau médicament pour le traitement de l'EP. La dapoxétine est vendue dans plusieurs pays d'Europe et d'Asie, et récemment au Mexique. Aux États-Unis est en cours d'étude de la phase Dapoxetine III, et dans un proche avenir, le médicament sera mis en vente.
Application thérapeutique
Éjaculation prématurée
L'efficacité de Dapoxetine pour le traitement de PE a été prouvée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo du médicament. Différentes doses du médicament affectent différemment différents types de PE. 60 mg de Dapoxetine améliorent significativement le délai moyen de latence de l'éjaculation intravaginale (IELT), qui est comparable à 30 mg de Dapoxetine chez les hommes atteints d'EP congénitale ou acquise. Dapoxetine, pris 1-3 heures avant les rapports sexuels, prolonge IELT, augmente le contrôle et la satisfaction sexuelle chez les hommes âgés de 18 à 64 ans souffrant d'EP. Dapoxetine peut aider les hommes avec l'éjaculation précoce associée à des difficultés dans leurs vies personnelles et avec des problèmes dans les relations. En raison de l'absence de traitement spécifique de l'EP, d'autres ISRS tels que la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la fluvoxamine et le citalopram sont utilisés dans le traitement de l'EP à d'autres fins que celles prévues. La méta-analyse de Valdinger montre que l'utilisation d'antidépresseurs conventionnels augmente l'IELT de deux à neuf fois, tandis que la Dapoxetine l'augmente de 3 à 8 fois. Cependant, pour obtenir une efficacité optimale, ces ISRS doivent être pris quotidiennement, une longue demi-vie augmente l'accumulation du médicament dans l'organisme et, par conséquent, il y a un risque de conséquences négatives, comme la dysfonction érectile et la diminution de la libido. La Dapoxetine est également un ISRS à action rapide. Il est rapidement absorbé et retiré du corps pendant plusieurs heures. Pharmacocinétique favorable minimise le risque d'accumulation de la drogue dans le corps, et, par conséquent, réduit le risque d'effets secondaires.
Contre-indications
La contre-indication est une situation dans laquelle l'utilisation du médicament n'est pas souhaitable en raison du risque de préjudice pour le corps du patient. Dapoxetine ne peut pas être utilisé chez les hommes souffrant d'insuffisance hépatique modérée et sévère et les patients recevant des inhibiteurs de CYP3A4 tels que le kétoconazole, le Ritonavir et la télithromycine. Dapoxetine ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque à l'aide d'un stimulateur cardiaque permanent ou souffrent d'autres maladies coronarienne significative. La prudence est également recommandé d'observer les hommes recevant thioridazine, inhibiteurs de la MAO, ISRS, inhibiteurs de recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline ou les antidépresseurs tricycliques. Entre le moment où vous arrêtez de prendre ces médicaments et le début de la prise de Dapoxetine, vous avez besoin d'une pause de 14 jours. Entre le moment où vous arrêtez de prendre Dapoxetine et le début de la prise de ces médicaments, vous devez observer une pause de 7 jours.
Effets secondaires de Dapoxetine
Les effets secondaires les plus fréquents lors de la prise Dapoxetine sont des nausées, des étourdissements, sécheresse de la bouche, maux de tête, la diarrhée et l'insomnie. L'arrêt peut être associé à certains effets secondaires liés à la dose. Selon McMahon, dans une étude récente en Asie indicateur après l'arrêt des patients étudiés en 1067 dans les groupes recevant le placebo, 30 mg 60 mg Dapoxetine Dapoxetine ou sont élevées respectivement 0, 3%, 1,7% et 5,3%. Contrairement à d'autres ISRS qui affectent la dysfonction sexuelle et sont utilisés pour traiter la dépression, Dapoxetine a peu d'effet sur la dysfonction sexuelle. Le reçu comme requis Dapoxetine a des effets secondaires très légers associés à la perte de la libido (<1%) et la dysfonction érectile (<4%).
Surdosage
Dans les essais cliniques, aucun cas de surdosage n'a été signalé.
Interactions
- avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase (inhibiteurs de la PDE-5)
La plupart des hommes atteints de PE souffrent de dysfonction érectile (ED). Le traitement de tels patients devrait être effectué par une combinaison de Dapoxetine et d'inhibiteurs de PDE-5, tels que le Tadalafil (Cialis) ou le Sildenafil (Viagra). Dans les expériences de Dresser (2006), des échantillons de plasma ont été prélevés chez 24 patients. La moitié des patients ont reçu 60 mg de dapoxétine + 20 mg de tadalafil, l'autre moitié a reçu 60 mg de dapoxétine + 100 mg de sildénafil. Les échantillons de plasma ont été analysés par chromatographie en phase liquide - spectrométrie de masse en tandem. Les résultats ont montré que la Dapoxetine n'altère pas la pharmacocinétique du sildénafil ou du tadalafil. - avec de l'éthanol
L'éthanol n'affecte pas la pharmacocinétique de la dapoxétine.
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel la dapoxétine affecte l'éjaculation prématurée n'est toujours pas établi. On suppose cependant que la Dapoxetine agit en inhibant le transporteur de la sérotonine et en augmentant encore l'activité de la sérotonine dans les récepteurs pré- et postsynaptiques. L'éjaculation chez un homme est réglementée dans diverses zones du système nerveux central (SNC). Ce processus commence par un réflexe spinal dans les parties lombo-sacrée et thoraco-lombaire de la moelle épinière, activé par des signaux provenant des organes génitaux masculins. Ces signaux sont transmis au tronc cérébral, puis dans le noyau préoptique médial et paraventriculaire du cerveau. Dans les expériences de Clément sur des rats mâles anesthésiés, il a été démontré qu'une dose unique de Dapoxetine interférait avec le réflexe d'éjaculation dans la région supraspinale en modulant l'activité des neurones cellulaires latéraux parahigants du noyau. Cet effet génère un retard dans le réflexe des motoneurones dans les espaces génitaux. Cependant, on ne sait pas ce qui affecte exactement Dapoxetine - directement sur les neurones cellulaires latéraux parahigant, ou sur le chemin de leur emplacement.
Pharmacocinétique
Absorption
La dapoxétine est une substance poudreuse blanche soluble dans l'eau. À la réception pendant 1-3 heures avant l'activité sexuelle, la préparation est rapidement absorbée dans l'organisme. Sa concentration maximale dans le plasma sanguin est atteinte 1-2 heures après l'administration orale. Sa concentration maximale dans le plasma et la courbe représentant les rapports surface-temps du plasma dépendent de la dose. La concentration plasmatique et le temps requis pour obtenir la concentration plasmatique maximale après une dose unique de Dapoxetine égale à 30 et 60 mg sont respectivement de 297 et 498 ng / ml pendant 1,1 et 27,1 heures. Les aliments riches en graisses réduisent légèrement la concentration du médicament dans le plasma sanguin, mais ce changement est insignifiant. En fait, les aliments n'affectent pas la pharmacocinétique de la Dapoxetine. Le médicament peut être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
Dapoxetine est absorbé plutôt rapidement et est distribué dans le corps. Plus de 99% de la dapoxetine se lie aux protéines plasmatiques. La demi-vie initiale est de 1,31 heure (30 mg) et de 1,42 heure (60 mg), et la demi-vie finale est de 18,7 heures (30 mg) et de 21,9 heures (60 mg).
Métabolisme
La dapoxétine est largement métabolisée dans le foie et les reins par les enzymes CYP2D6, CYP3A4 et flavine monooxygenase 1 (FMO1). Le principal produit du métabolisme est le N-oxyde de dapoxetine circulant, un SSRI faible, qui ne produit aucun effet clinique. Les autres produits représentés dans moins de 3% du plasma sont la desméthyldapoxétine et la didezméthyldapoxétine équivalente à la dapoxétine.
Excrétion
Les métabolites de la Dapoxetine sont rapidement excrétés avec une demi-vie finie de 18,7 et 21,9 heures avec une dose unique de 30 et 60 mg, respectivement.
Sécurité et tolérance
Sécurité cardiovasculaire
Le profil de la sécurité cardiovasculaire de Dapoxetine a été bien étudié dans le développement du médicament. Les premiers tests ont montré que l'étape Dapoxetine n'exerce pas d'effets cliniques ou électrocardiographiques d'importants effets de retard de repolarisation à des doses 4 fois supérieure à la dose maximale recommandée de 60 mg. Des études de phase III chez des hommes atteints de PE ont montré un profil sûr et bien toléré de Dapoxetine à des doses allant de 30 à 60 mg. Aucun effet secondaire cardiovasculaire indésirable n'a été trouvé.
Sécurité neurocognitive
Les études des ISRS chez les patients souffrant de troubles mentaux graves ont montré que les ISRS sont associés à des effets secondaires indésirables potentiels neurocognitifs tels que l'anxiété, akathisie, hypomanie, changements d'humeur ou pensées suicidaires. Cependant, aucune étude n'a été menée sur l'effet des ISRS sur les hommes atteints d'EP. Une étude réalisée par McMahon en 2012 a montré que la Dapoxetine n'a aucun effet sur l'humeur et n'est pas associée à l'anxiété ou au comportement suicidaire.
Syndrome d'abstinence
Si l'utilisation à long terme des ISRS est interrompue brusquement, les patients souffrant de dépression peuvent développer un syndrome d'abstinence. Caractéristiques des symptômes de sevrage à la fin de SSRI comprennent: des étourdissements, des maux de tête, des nausées, des vomissements, la diarrhée, associée à l'excitation, l'irritabilité et les tentatives de suicide. En 2009, dans le cadre de l'étude, on a estimé Byuva liste des signes et symptômes associés à l'annulation (Discontinuation Emergent Signes et symptômes; DESS) Dapoxetine pour une période d'abstinence, égale à une semaine. Les sujets d'essai ont été divisés en plusieurs groupes: (1) la poursuite du traitement de dapoxétine, (2) recevant un placebo ou (3) est commuté par rapport au placebo pour recevoir Dapoxetine. Les résultats ont montré que le syndrome d'abstinence était de 3%, 1,1% et 1,3% dans les groupes qui prennent 60 mg continuent Dapoxetine, 30 mg et placebo, respectivement, et 3,3% pour ceux qui sont passés de la réception à 60 mg Dapoxetine la réception du placebo. Lors du passage de 30 mg de Dapoxetine au placebo, le syndrome d'abstinence n'a pas été observé. L'absence de stimulation sérotoninergique chronique avec l'administration de Dapoxetine a minimisé le potentiel d'action de la sérotonine dans la fente synaptique.
Synthèse de Dapoxetine
Actuellement, très peu de méthodes sont utilisées pour la synthèse de la (S) -dapoxétine. La nouvelle approche consiste en seulement six étapes. Le produit de départ est converti en alcool cinnamique disponible en vente libre. Pour obtenir la (S) -dapoxétine attendue, on utilise les méthodes d'époxydation asymétrique de Sharpless et de la réaction de Mitsunobu. Le rendement total est de 35%. Cette méthode est considérée comme la meilleure en raison de la productivité élevée et de la disponibilité facile des réactifs.
Histoire
Dapoxetine a été développé par Eli Lilly et a été testé comme antidépresseur dans la première phase des essais cliniques. Cependant, le médicament n'a jamais été utilisé comme traitement contre la dépression, et les essais ont été retardés pendant un certain temps avant que le médicament ne soit étudié par la suite comme traitement de l'EP. En décembre 2003, Eli Lilly a vendu un brevet de Dapoxetine pour le développement de produits pharmaceutiques (PPD) pour 65 millions de dollars. Si le volume des ventes dépasse un certain montant, Eli Lilly peut recevoir une rémunération de PPD. ALZA est le propriétaire actuel de Dapoxetine. Cependant, PPD recevra un paiement intermédiaire et des honoraires d'ALZA. Si cela est fait, Dapoxetine sera commercialisé aux États-Unis par Ortho McNeil Pharmaceutical. Cette société, ainsi que Janssen-Ortho Inc, ou Janssen-Cilag est une division de Johnson & Johnson. Actuellement, la Dapoxetine est en essais cliniques de phase III, en attente d'examen par la FDA.
Dapoxetine est approuvé pour la vente dans plus de 50 pays. En 2009 et 2010, le médicament a été approuvé pour la vente en Italie, en Espagne, au Mexique, en Corée du Sud et en Nouvelle-Zélande. Vendu en Suède, Autriche, Allemagne, Finlande, Espagne, Portugal et Italie. Il a également été approuvé en France, en Malaisie, aux Philippines, en Argentine et en Uruguay.
Disponibilité:
Dapoxetine est un médicament qui bloque la recapture de la sérotonine, ce qui augmente la concentration de ce dernier dans le corps. Cela allonge les rapports sexuels (deux à quatre fois), élimine l'éjaculation précoce et augmente le tonus global du corps. En outre, la sérotonine affecte les cellules du cerveau, provoquant la joie et la bonne humeur, bloquant les peurs et les phobies.
