Meldonium-mildronate (Latin meldonium (mildronate)) est un remède métabolique normalisant le métabolisme énergétique des cellules exposées à l’hypoxie ou à l’ischémie. Il soutient le métabolisme énergétique du coeur et d’autres organes.
Depuis 2012 dans la Fédération de Russie, meldoonia a été inclus dans la liste des médicaments essentiels et essentiels. Non approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour une utilisation aux États-Unis, mais il peut être acheté sur Internet sans ordonnance. Depuis le 1er Janvier 2016 est dans la liste actuelle des substances sportives interdites Agence mondiale antidopage.
Histoire de la création
Meldonium a été synthétisé au milieu des années 1970 à l’Institut de synthèse organique de l’Académie des sciences de la RSS de Lettonie. Au départ, le composé a été breveté en tant que moyen pour contrôler la croissance des plantes et de stimuler la croissance des animaux et des volailles, ainsi que selon son utilisation comme intermédiaire pour la synthèse des résines de polyamide. Selon l’inventeur le professeur Ivars Kalvins idée synthétisent meldonium est apparu en raison de la cession de besoin de carburant de fusée (heptyle). La concentration de la substance active diminue de 1% en 2 ans, il devient donc impossible de l’utiliser davantage pour l’usage auquel elle est destinée. Plus tard, quand il est devenu clair que le matériau se comporte comme animaux de cardioprotector, l’idée de l’utiliser en médecine clinique.
En 1976, le médicament a reçu le certificat de droit d’auteur de l’URSS, et en 1984, il a été breveté aux États-Unis. Depuis 1984, le médicament a été approuvé pour une utilisation en médecine, après quoi des essais cliniques ont été menés en URSS. Même avant cela, l’armée s’est intéressée à Mildronate et a commencé à l’utiliser en Afghanistan.
En 1992, dans le cadre de l’effondrement de l’Union soviétique et le changement dans le système des brevets, le médicament a été réenregistré en Lettonie.
Propriétés physiques et chimiques
Au départ, le composé a été décrit comme un zwitterion (dihydrate) ayant une charge positive sur le fragment de gidrazinievom et négative pour le groupe carboxylate. Sous cette forme, il est cristallisé à partir d’éthanol et avait un point de fusion 254-256 ° C, très soluble dans l’eau, facilement soluble dans le methanol et l’éthanol.
Le spectre de RMN pour des noyaux d’hydrogène (1 H) a observé deux signaux avec des déplacements chimiques de 3,11 · 10-6 -. 3,11 ppm (parties par million), (CH2 appartient triplet) et 3,30 ppm (singulet appartient. CH3) (la source montre les valeurs dans les unités obsolètes du déplacement chimique temporaire τ \ tau: 6,89 m d et 6,70 m d, respectivement).
Selon le brevet, le procédé de synthèse meldonium forme zwittérionique est transmis à l’ester correspondant à travers une colonne de résine échangeuse d’anions fortement basique (par exemple, Amberlite IRA-400). La nature de l’anion X ne modifie pas l’efficacité de la synthèse, et utilisés comme composés de départ, un groupe méthyle, éthyle, isopropyle et d’autres esters inférieurs. Avec le passage du matériau à travers la colonne se produit une hydrolyse simultanée du groupe ester et l’échange d’anions à l’ion hydroxyde. Le solvant pour la synthèse peut être de l’eau ou un solvant organique polaire, par exemple un alcool.
D’autres études sont liées au fait que la forme zwittérionique du composé présente plusieurs inconvénients. Il a une haute hygroscopicité: à 100% d’humidité, le meldoon absorbe l’eau avec une masse de 10% de son propre poids et se transforme en un sirop. En outre, le composé a une demi-vie rapide de l’organisme (4-10 heures), ce qui nécessite 2-4 fois par jour pour la thérapie. De plus, la substance est instable à chauffer. Même lorsqu’il est chauffé à 40-45 ° C, il commence à perdre de l’eau de cristallisation et, avec un chauffage supplémentaire, il obtient une couleur et une odeur désagréable.
Il a été trouvé que la plupart des moisissures salines de meldonia sont des propriétés pharmacocinétiques qui ne sont pas différentes des propriétés de la zwitterionic meldonia (cette règle est généralement satisfaite pour toutes les paires solubles zwitterion-ion-salt). Cependant, il s’est avéré que dans le cas du mullonium, les sels de certains acides polybasiques étaient également solubles dans l’eau, mais présentaient des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques particulières. Ainsi, les sels acides des acides fumarique et maléique, le dihydrogénophosphate, le sel d’acide oxalique acide, le sel d’acide mucique mono- ou disubstitué, les sels d’acides pamoïque et orotique se sont révélés plus appropriés. De plus, certains de ces sels (par exemple, le fumarate acide) étaient non hygroscopiques et résistants à la chaleur.
Action pharmacologique
Dans le corps humain, la carnitine est synthétisée à partir de la γ-butyrobétaïne. Le méldonium est un analogue structural de la γ-butyrobétaïne, et peut donc inhiber l’enzyme γ-butyrobétaïne hydroxylase, responsable de la synthèse de la carnitine. Meldonium permet également de réduire l’absorption de carnitine exogène dans l’intestin grêle (de la nourriture, des boissons, etc.) en raison des effets compétitifs sur OCTN2 protéine transporteur spécifique (transporteur de cations carnitine organique 2) En conséquence, dans le corps diminue la concentration des acides de carnitine et d’acides gras ralentit processus de transfert à travers les membranes mitochondriales des cellules cardiaques (carnitine agit dans ce procédé en tant que transporteur d’acides gras). Ce ralentissement est très important dans la période de carence en oxygène, car avec l’apport normal d’acides gras dans le cœur et un manque d’oxygène, une oxydation incomplète des acides gras se produit. accumuler ainsi des intermédiaires qui ont un effet délétère sur le tissu cardiaque, par exemple, acylcarnitine, qui bloquent la livraison ATP à la cellule organites.
Simultanément, la vitesse du métabolisme des glucides (glycolyse) augmente avec la décélération du métabolisme des acides gras dans lequel il y a un effet cytoprotecteur et formation plus efficace de l’ATP, comme dans l’oxydation des glucides consommés moins d’oxygène dans le calcul pour une molécule d’ATP que dans l’oxydation des acides gras. En outre, elle-même meldonium favorise l’activation de la glycolyse, en augmentant l’expression de l’hexokinase qui catalyse la conversion du glucose en glucose-6-phosphate.
L’effet de la meldonia sur les processus associés au diabète est étudié. Dans divers modèles de souris, il a été démontré que le meldonium abaisse la concentration de glucose dans le sang sans augmenter la concentration d’insuline. Le médicament a également empêché le développement d’un dysfonctionnement endothélial et la perte de sensibilité à la douleur dans le diabète. Dans une autre étude, meldonia a augmenté la tolérance au glucose et a ralenti sa croissance dans le sang chez les souris atteintes de diabète de type 1. Il a été constaté que la combinaison de meldonium de metformine a un effet synergique dans la réduction des niveaux de glucose et d’insuline, et contribue également à prévenir le gain de poids et de réduire la concentration de l’acide lactique, ce qui réduit le risque d’acidose lors de la prise de la metformine. On croit que l’effet des processus de meldonium associés au diabète, est basée sur la réduction de la concentration des acylcarnitines impliqués dans le développement de la tolérance à l’insuline et le diabète.
Avec le ralentissement de la synthèse de la carnitine avec l’utilisation de la meldonia dans le corps, la teneur en y-butyrobétaïne, qui a des propriétés vasodilatatrices, augmente. Dans l’infarctus du myocarde aigu, l’utilisation du médicament inhibe la formation de la zone nécrotique raccourcit la période de réhabilitation, améliore la circulation sanguine dans le foyer ischémique, favorise la redistribution du sang dans la région ischémique. Avec l’insuffisance cardiaque augmente la contractilité myocardique, augmente la tolérance à l’exercice, réduit l’incidence des crises d’angine de poitrine. Le mildronate est efficace dans le traitement de la maladie coronarienne et de ses conséquences. évaluation complète de l’activité pharmacologique mildronata a montré de tels effets bénéfiques dans les troubles de la circulation cérébrale et le système nerveux central (SNC).
Meldonium augmente l’efficacité, réduit les symptômes de stress mental et physique, améliore l’endurance, élimine les symptômes de sevrage de l’alcoolisme chronique.
Le médicament est absorbé par le tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité est d’environ 78%, et la concentration maximale est atteinte en 1-2 heures. Dans le corps, il est converti en deux principaux métabolites sont excrétés par les reins avec une demi-vie de 3 à 6 heures.
Effets secondaires: dyspepsie, agitation, tachycardie, hypotension, démangeaisons.
Renforce la coronarodilatation et certains médicaments hypotenseurs, glycosides cardiaques. Vous pouvez combiner avec des médicaments anti-angineux, des anticoagulants, des antiagrégants, des antiarythmiques, des diurétiques, des bronchodilatateurs. En raison du développement possible de tachycardie modérée et la prudence hypotension lorsqu’il est combiné avec de la nitroglycérine, nifédipine, alpha-bloquants, antihypertenseurs et vasodilatateurs périphériques.
Application en médecine
Pour l’administration orale ou intraveineuse: dans le traitement de la maladie coronarienne complexe (angine de poitrine, infarctus du myocarde), une insuffisance cardiaque congestive, la cardiomyopathie dyshormonal; dans la thérapeutique complexe des désorganisations aiguës et chroniques de la circulation cérébrale (les accidents vasculaires cérébraux et l’insuffisance cérébrovasculaire); capacité de travail réduite, surmenage physique, période postopératoire pour accélérer la réhabilitation; syndrome de sevrage de l’alcoolisme chronique (en combinaison avec une thérapie spécifique de l’alcoolisme).
Pour l’administration parabulbarly: trouble circulatoire aiguë dans la rétine, et des hémorragies rétiniennes hemophthalmus d’étiologie variable, la thrombose, de la veine centrale de la rétine et de ses branches, la rétinopathie de diverses étiologies (y compris diabétique et idiopathique) – uniquement pour l’administration parabulbarly.
Chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, l’efficacité et la sécurité n’ont pas été établies.
Des années d’expérience dans le traitement de l’infarctus aigu du myocarde et l’angor instable bureaux cardiaque montre que trimethylhydrasine préparation de dihydrate de propionate n’est pas moi un certain nombre de syndrome coronarien aigu et son utilisation n’est pas absolument nécessaire.
La pression intra-crânienne contre-indication accrue, y compris en violation du drainage veineux, les tumeurs intracrâniennes, la grossesse, l’allaitement (allaitement), hypersensibilité au médicament.
Scandale du dopage
Meldonium a été ajouté à la liste de l’Agence mondiale antidopage (AMA) 16 Septembre, 2015, avec le début de l’action avec de 1 Janvier, ici 2016. Auparavant, il figurait sur la liste de surveillance de l’AMA. L’AMA considère le médicament comme un modulateur métabolique similaire à l’insuline. Selon les informations publiées dans le dépistage des drogues et de la revue Analyse en Décembre 2015, selon plusieurs études meldonium à la réception au cours de la période de formation des athlètes améliore l’endurance, améliore la récupération après la performance, protège contre le stress et active la fonction du système nerveux central. En tant que résultat meldonium ajouté à la classe S4 (hormones et modulateurs du métabolisme) interdit la liste et interdit l’utilisation en compétition et hors période.
L’inventeur du médicament, le biochimiste letton Ivars Kalvins, a exprimé son étonnement et de désaccord sur cette question, décrit la situation absurde et indiquant que, selon lui, être considéré meldonium comme dopage à tort, appelé l’inclusion du médicament dans la liste de la stupidité du dopage probablement motivée par des considérations politiques ou commerciales . Selon le développeur milludnia, l’interdiction de son utilisation conduira inévitablement à une augmentation de la mortalité chez les athlètes.
Dans le contexte du scandale avec la découverte meldonium Craig Reedy a demandé une augmentation du financement de l’AMA, expliquant par la nécessité de protéger les informateurs et le financement, ainsi que l’habilitation requise de l’autorité de surveillance.
Le président russe Vladimir Putin a exhorté à ne pas rechercher les théories du complot dans les activités de l’AMA et a exigé que les responsables sportifs de réagir aux changements dans la liste des substances interdites. En octobre 2016, V. Poutine a qualifié de «sombre» l’histoire d’un scandale autour de meldonia.